“希望在2023年内能看到WHO宣布竣事新冠‘全球大盛行’。不外，疫情竣事不代表科学研究停止，HIV病毒研究了40多年，连疫苗都没有影子，许多机制还没搞清楚，关于冠状病毒的许多研究现在也只是开端。”

美国俄亥俄州立大学华裔病毒学家、美国微生物科学院院士刘善虑。图片泉源：美国密苏里大学

新冠病毒侵入人体细胞的主要办法是膜融合，但也会促使细胞和周围的同类细胞融合，形成合胞体，招致组织内的细胞损伤和死亡。

“奥密克戎亚型最早呈现时，我们创造病毒膜融合本事极其弱，都受惊得不得了。”美国俄亥俄州立大学华裔病毒学家、美国微生物科学院院士刘善虑陈诉澎湃科技记者，厥后的真实世界病例研究佐证了这一创造：奥密克戎致病力大大削弱，也从原来主要熏染肺变为主要熏染上呼吸道。

然而，刘善虑团队最新的研究创造，颠末一年时间进化，奥密克戎变异株的膜融合本事自BA.2以来不停增强，BQ.1.1尤其显着，到了XBB.1.5另有所增强，这与规复增强的刺突卵白（Spike Protein，即S卵白）加工有关，颠末人体Furin卵白酶切割加工的刺突卵白可以更高效地入侵人体细胞，另一个因素是要害氨基酸突变引起刺突卵白构象不再像原始奥密克戎株那么牢固，“不外整体上它能形成合胞体的本事比原始株D614G照旧差一些。”

刘善虑表明，“固然这只是体外的细胞水平实验效果，提示病毒熏染细胞的本事（即感染性）逐渐增强，更重要的是应该相信盛行病学大数据。现在在人群中还没有看到致病性增强，XBB.1.5和BQ.1.1毒株熏染在住院和死亡率上都没有显着厘革。”

刘善虑团队还研究了三种最新奥密克戎变异株XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗体逃逸水平，它们险些都完全逃逸了三剂mRNA疫苗安慰诱发的中和抗体，但补打二价疫苗增强针产生的中和抗体还能起到一定的中和作用；别的，最近占优势的BQ.1.1变异株比XBB.1.5具有更强的中和抗性，“所以群众不必过于担忧。”刘善虑说。相关论文于1月18日宣布于预印本平台bioRxiv。

刘善虑团队研究创造，新毒株险些完全逃逸了三剂mRNA疫苗安慰诱发的中和抗体，但补打二价疫苗增强针产生的中和抗体还能起到一定的中和作用。受访者供图

1月18日，澎湃科技记者专访刘善虑教授，详解新冠病毒在感染性和致病性方面的进化偏向和分子机制。

“触底反弹”的膜融合：奥密克戎从鼠回到人？

“病毒的感染性是由自身的特性和宿主因素配合决定的。”刘善虑先容，病毒由刺突卵白介导进入宿主细胞，后天免疫的抗体与病毒膜卵白联合，可以有效抑制病毒进入； 但是当病毒突变后，就发作了免疫逃逸，“不停变异自己就是RNA病毒的特性。”

他指出，病毒进化的目的是更大限度地复制自己，传达给更多宿主，而不是把宿主杀死，这样招致自己也存活不了，因此感染性和致病性往往是呈现相反的趋势。

“就像SARS（严重急性呼吸道综合征）和MERS（中东呼吸综合征）以及埃博拉都有相当高的致死率，相应的传达时间也不会太久。这是病毒的共性，也是病毒学上的共鸣。”刘善虑认为，最近奥密克戎毒性削弱，可以认为是从pandemic（全球大盛行病）到endemic（中央性盛行病）的转变。“病毒进化的整体趋势是致病性越来越弱，虽然在某些阶段也会增强。”

当病毒跨种群传达，从一个宿主跳到另一个新宿主时，致病性往往会增强，因为新宿主没有任何针对新来病毒的任何免疫本事。刘善虑举例说，好比“病毒堆栈”蝙蝠含有许多种病毒，它们对蝙蝠都不大致病，但颠末中间宿主传人大约直接传人的时候，致病性就很强，新冠病毒在武汉刚开始暴发时的情形也正是如此。

“新冠病毒在人群中传了两年后，到了奥密克戎致病性上变弱了。这种情形类似于引发普通伤风的别的几种人类冠状病毒（HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1），它们在颠末多年的逐渐适应后，已经和人类共存，大多人都有抗体，使得我们现在做实验找个真正阴性比力都十分困难，固然在致病性上也弱。”

为何奥密克戎病毒对人体细胞的膜融合本相识呈现“触底反弹”的怪象？刘善虑比力认可“新冠病毒传给植物再传回到人”的假说，证据之一是，美国明尼苏达大学李放教授团队宣布在美国科学院院报上的研究表明，奥密克戎毒株与原始毒株比力，更能与小鼠的ACE2受体联合。现在不少病毒学家认为，新冠病毒大约在2020年中期某个时间传给了鼠类，一年半后又传回到人身上，“这相当于是新冠病毒的又一次reset（重启），需要稍稍再次适应人类，所以在短时间又逐步进化出这么多亚株，固然也有外界的免疫压力，以增加熏染人细胞的本事， 更有利于病毒复制。”

刘善虑提到，现在已经有30多种植物被报道可以染上新冠。已往几年，西欧多国有暴发“水貂疫情”，还呈现过新冠病毒在水貂体内变异并熏染人，丹麦政府曾下令大范围扑杀水貂。俄亥俄州立大学也有研究创造，美国40%以上的鹿也被检测出新冠阳性。为此，刘善虑和多位科学家曾提倡中国增强对植物的新冠病毒监测。

最近美国农业部也公布经费申请指南，促进研究系统普查植物中的新冠病毒熏染情况，包罗哪些植物大约对新冠病毒更易感。“艾滋病毒、埃博拉病毒的起源辨别是猴子和蝙蝠，科学家都已经意识到，病毒学研究绝不能忽视植物，但要害是缺少经费支持。全球各国多年前就提出了‘同一康健’（One Health）理念，人类康健和植物康健是配合体。”

另一个需要保持鉴戒的问题是新冠病毒基因重组，这也大约招致病毒致病性增强。“病毒重组引起的diversity（多样性）的厘革要比单纯突变的影响要大得多，有点类似于流感病毒里的抗原转换（antigenic shift），而不是抗原漂移（antigenic drift）。”

刘善虑实验室去年曾在《新英格兰医学杂志》发文报道Deltacron毒株，即德尔塔毒株和奥密克戎毒株之间的重组病毒，它们各自有很强的致病性和传达性，“幸运的是谁人重组位点不那么重要，基础上继续了原始奥密克戎毒株而不是德尔塔的特性，也没有盛行起来。”他同时认为，如果德尔塔毒株还在某些人群中存在，这些人又被熏染了奥密克戎新毒株，也有大约发作重组，产生出新的重组病毒，但他希望这样的低概率事件最好不要发作。

现在在全球许多地域盛行的XBB谱系，最初是奥密克戎亚型BA.2的两个第二代变体BA.2和BA.2.75之间的重组体，“奥密克戎亚型之间的重组，引起更大致病性的大约性小；但新冠病毒万一和致死率高达30%的MERS病毒重组，那情形就完全差别了。”刘善虑说。早在2021年初，不少科学家就命令要重视新冠病毒重组问题，各都城应连续监测和公然分享最新的盛行毒株信息。

“只要不发作大的病毒基因重组，产生全新的毒株，基础上我们已经看到新冠疫情竣事的曙光了。”刘善虑表现，希望在2023年内能看到世界卫生组织（WHO）宣布竣事新冠“全球大盛行”（global pandemic）。不外，疫情竣事不代表科学研究停止，“HIV病毒研究了40多年，连疫苗都没有影子，许多机制还没搞清楚，关于冠状病毒的许多研究现在也只是开端。”

非结构卵白：病毒与宿主配合进化的“拉锯战”

影响新冠病毒的感染性和致病性的分子机制究竟如何？

刘善虑先容，新冠病毒刺突卵白上的突变直接影响病毒的熏染性和传达本事，但对致病性作用不大。武汉疫情暴后，在2020年1月底呈现了一个点突变D614G，使得与人ACE2受体联合本事大大增强，病毒熏染性一下增加了十倍左右，至今所有的变异株中还都含有这个突变位点。

重组病毒XBB.1.5是在含有F486S的XBB刺突卵白的根本上失掉了一个G252V突变，又在此根本上多失掉了一个新突变S486P。刘善虑表明，残基F486代表着一个要害的进化热点，在此前的奥密克戎亚变异体中曾重复呈现，包罗F486V、F486I、F486S。凭据其团队模拟的病毒结构模子，F代表疏水结构，S突变增强了毒株的免疫逃逸性，而P突变有助于病毒与ACE2受体联合，使得XBB.1.5在保持了和XBB.1差不多的免疫逃逸性的根本上，感染性却失掉进一步增强。

奥密克戎变异株刺突卵白上的突变位点。受访者供图

病毒的致病性指的是，病毒熏染细胞组织后，机体如果无法有效清除病毒，病毒大约杀死细胞大约引起炎症反响。“刺突卵白主要是把病毒引进门，而到了细胞里，病毒怎样凌驾宿主细胞内的种种先天免疫屏障，主要靠非结构卵白来扫除障碍，资助病毒复制。”刘善虑指出，病毒的致病性在许多时候由非结构卵白决定，虽然有的非结构卵白很小，但在调治宿主的先天免疫和炎症反响方面起到重要作用，好比调治滋扰素诱导的细胞因子等。

2023年1月11日，美国波士顿大学科研团队在《自然》（Nature）杂志上宣布研究论文，创造非结构卵白NSP6的突变，是奥密克戎致病性削弱的重要原因，而刺突卵白对此影响很小。 NSP6卵白的功效是促进熏染细胞中某些膜囊泡的形成，充当病毒基因组扩增的“工场”。新冠病毒熏染会引发肺炎和急性呼吸窘迫综合征，而NSP6还和炎症有关，大约在其中发扬了作用。

别的包膜卵白（E）是新冠病毒的最小结构卵白，也被认为是重要的致病因子。2022年4月，中科院上海药物研究所高召兵/夏冰清团队团结武汉病毒所团队创造，E卵白形成酸敏感的阳离子通道，可以杀伤敏感细胞，诱导炎症因子排泄。而该通道的一个高频自发点突变T9I显著高涨其细胞杀伤和致炎效应，并显著高涨病毒的载量和释放，大约是奥密克戎变异株致病力“温和”的要害分子根本。

该团队的一项最新研究，提出了该通道上5个高频点突变的模子，用来预测新冠病毒致病力演化的偏向。对此，刘善虑认为，光有体外细胞水平的模子还不敷，需要在人体正常的生理状态下和植物实验中失掉验证。

“新冠病毒基因全长约30kb，编码的结构和非结构卵白在功效上许多都是在其他病毒里创造过的，这一点都不奇怪。”刘善虑谈到，NSP6就像HIV（艾滋病毒）的毒力因子Nef，它也是非结构卵白。而E卵白能形成离子通道，这也和HIV的Vpu卵白、HCV的p7卵白功效十分相似。“这些小卵白往往在最原始的病毒中是没有的，都是病毒厥后为了凑合宿主的先天免疫屏障逐步进化呈现的。”

刘善虑说，最简朴的逆转录病毒MLV（鼠白血病病毒）只有三个最基础的卵白，没有其他资助卵白，而HIV有6个资助卵白，另有3个调控卵白，所以MLV对宿主的调治先天免疫本事就比HIV差了许多，只管隶属卵白glycoGag有时也起些作用。“病毒最基础的结构卵白就像盖屋子所必须的砖块，而非结构卵白是额定的修饰，少数为了抑制宿主的先天免疫。从病毒方面说只要能乐成地复制产生下一代就可以，而不是把宿主杀死。所以资助卵白不是病毒主动的选择，而是不得已的进化措施。”

“病毒和宿主之间就像军备角逐，总是想战胜对方，宿主的卵白也会相应进化，所以颠末几百年的恒久进化历程，就像一场拉锯战。有的病毒因为适应性不强就被淘汰和消失掉了，只有那些在宿主体内具有高度适应性的病毒才会存活。”刘善虑说，新冠病毒有几个有限的结构卵白和众多非结构卵白，现在许多功效还不清楚。“我以为未来从病毒学研究角度，要相识病毒和宿主的相互作用，这些卵白都是相当重要的。”

新冠病毒新型传达机制，进一步逃避抗体中和

2023年1月7日，中科院上海药物所高召兵团队与武汉病毒所、昆明植物所团结研究团队报道了一种新型病毒传达模式，新冠病毒熏染可产生一类新型胞外囊泡（EVs），这种囊泡可以装载少量病毒颗粒，不光掩护病毒免受抗体的中和，而且介导病毒以非经典受体人ACE2依赖的模式侵入宿主细胞，产生新的熏染。

2021年11月，刘善虑团队也在美国科学院院报上首次展现了新冠病毒在联合人ACE2受体产生膜融合之外，还存在细胞之间的传达（cell to cell transmission）。“这是新冠病毒越发隐蔽的一种复制自己的办法，固然也会影响病毒的致病性。 但现在研究仅限于体外细胞水平，究竟在人体组织内的作用以及在致病性上的作用还不清。”刘善虑说。

“囊泡介导的传达和细胞间传达类似，病毒颗粒被掩护起来，使得抗体打仗不到病毒，病毒就可以逃避一般的抗体中和。这是比力棘手的，需要细胞内抗体（intrabody）来抑制病毒。”刘善虑增补表明，细胞间传达也有许多差别模式，好比通过类似神经突触的病毒突触 （virological synapse）大约纳米管（nanotubes），但是并非所有的细胞间传达的病毒都不能被抗体抑制，“好比HIV的广谱抗体就可以抑制，但HCV就不能被抑制。”

“细胞间传达是一个十分有趣的科学问题，在许多病毒中都可以发作，但体内研究比力困难。好消息是，现有抗病毒药物如瑞德西韦（Remdesivir）关于抑制这类病毒细胞之间的传达仍然有效。”刘善虑说。

刘善虑也一直存眷着广谱抗体药物的研发希望。由于奥密克戎迅速变异，使得被批准上市的所有抗体药物险些均已失效。虽然有些广谱抗体药物已在细胞水平证明可以抑制病毒复制，但仍需在人体临床实验中进一步验证，“而且只要药物有效，就一定会产生耐药性。虽然现在几种抑制病毒复制的药物效果不错，但还需进一步开展，未来大提要接纳团结用药的办法来凑合耐药性。”

他还提倡，关于使用免疫抑制剂的肿瘤病人或免疫缺陷的器官移植病人，可以重新思量接纳血浆治疗。“2020年时，使用规复期病人的血浆，抗体滴度较低，效果欠好，所以许多被中止了，但现在打过疫苗增强针的普通人的血浆抗体滴度十分高，比单抗的效果好得多。”